Полный синтез кетамина
1. о-хлорбензойная к-та
Антраниловая кислота 13,7 г
Соляная кислота (d = 1,19) 53 мл
Нитрит натрия 8 г
Полухлористая медь 10 г
13,7 г антраниловой кислоты размешивают в фарфоровом стакане с 40 мл воды, 28 мл концентрированной соляной кислоты и 20 г льда. Затем при непрерывном размешивании и наружном охлаждении льдом с солью постепенно прибавляют раствор 8 г нитрита натрия в 40 мл воды. Полученный прозрачный раствор соли диазония очень медленно вливают при размешивании в раствор 10 г полухлористой меди в 25 мл соляной кислоты. Происходит сильное выделение азота и образование хлорбензойной кислоты.
После окончания реакции осадок отфильтровывают, промывают холодной водой и переосаждают из содового раствора. Получается мелкокристаллический продукт с т. пл. 140-141° С.
Выход 10 г.
Аналогичным образом может быть получена о-бромбензойная к-та в присутствии полубромистой меди.
2. о-хлорбензонитрил
(RCOO)2Zn Pb(CNS)2 = 2RCN ZnS PbS 2CO2
Наилучшие выходы дает применение вместо свободной к-ты ее цинковой соли. Эта реакция не применима для: амино-, нитро-, оксикислот, но может быть использована в случае бромбензойной или хлорбензойной к-т.
К горячему р-ру 50 г NaOH в 400 мл воды прибавляют 195 г о-хлорбензойной к-ты. Осторожно нейтрализуют NH3 или содой и при нагревании прибавляют 105 г (101 г теоретически) ZnSO4 в 400 мл воды. Выделяющаяся цинковая соль сушится продолжительное время при 200оС и тщательно смешивается с 205 г Pb(CNS)2. Полученную смесь кофемолят и сушат при 120-140оС в течение продолжительного времени, затем нагревают в реторте на голом пламени горелки или на газу, при этом Rm плавится и выделяются газы.
Перегоняющийся нитрил для очистки обрабатывают NH3, перегоняют с паром и высаливают. Выход 137 г (80 % от теор.) tпл = 43-46оС, tкип = 232оС
Перегонка смеси солей занимает обычно 30-60 мин, но длительность сушки делает метод довольно затяжным.
3. Получение циклопентанона
100 г адипиновой к-ты и 10 г Ba(OH)2 тщательно перемешивают и помещают в колбу с термометром. Нагревают до 280оС, при этом смесь вначале плавится, а затем начина-ется газовыделение и перегонка, которая продолжается час-два. После окончания перегонки дистиллят насыщают NaCl, присыпая его мелкими порциями в горячий р-р, до тех пор, пока он не перестанет растворяться. По охлаждению отделяют верхний слой декантацией и разгоняют, собирая фракцию 128-130оС. Сушат ее MgSO4.
Выход 51 г (89% от теор.)
4. Изопропилат алюминия [(СН3)2СНO]3Аl
Т. кип. 130-140°C при 7mmHg; t. пл. 118°C
Получение.
В колбу на 250 мл с эффективным обратным холодильником, снабженным хлоркальциевой трубкой, помещают 6 г алюминиевой фольги, 70 мл (51 мл теор.) абсолютного изопропилового спирта (свежий продажный изопропанол хч, ни чем не сушится) и 0.1 г HgSO4; смесь нагревают. В начале кипения добавляют через холодильник 0,5 мл CCl4 и нагревание продолжают, пока не начнется выделение водорода. В этот момент нагрев прекращают, иногда колбу приходится даже охлаждать. По окончании бурной реакции кипячение продолжают до почти полного растворения алюминия (5-7ч). Полученный раствор немедленно используют в дальнейшей реакции. Выход ~ 40 г (90% от теор.)
5. Получение циклопентанола.
В колбу на 250 мл, снабженную 15 см елочным дефлегматором и ПХ помещают 53 мл (50 г) циклопентанона в 50 мл ИПС (хч) и р-р, полученный в предыдущей реакции и содержащий ~ 40 г изопропилата алюминия. Rm слабо нагревают. При этом начинается отгонка ацетона с примесью воды. Перегонку продолжают до тех пор, пока температура отходящих паров не повысится до ~ 85оС. Перегонку прекращают. Остаток в колбе осторожно разлагают добавлением 50% серной к-ты до отчетливой кислой реакции и насыщают NaCl. Верхний органический слой отделяют декантацией и разгоняют, собирая фракцию 137-140оС. Сушат MgSO4. Выход 47 г (94% от теор.)
6. Получение циклопентилбромида
В колбу наливают 47 мл (45 г) циклопентанола и 60 мл (90 г) продажной 48% HBr (чда).
Добавляют 10 г безводного Na2SO4. И оставляют стоять при интенсивном перемешивании на сутки. После этого разбавляют Rm 200 мл воды и отделяют нижний органический слой. Промывают 2 раза водой. Разгоняют, собирая фр. 137-138оС.
Сушат MgSO4. Выход 58 г (74% от теор.)
7. Получение циклопентилмагнийбромида
В трехгорлую колбу на 250 мл, снабженную ОХ, капельной воронкой и трубкой для подвода аргона наливают 50 мл ТГФ (ч, хранится над плавленым КОН, перед реакцией 150 мл 6 ч кипятится над 30 г СаО и перегоняется). Добавляют 9 г мелкой магниевой стружки и кидаются кристаллики иода. Продувают аргоном и оставляют несильный его ток. Включается магнитная мешалка. Тотчас раствор становится мутным от образующе-гося иодида магния. Из капельной воронки прикапы-вается р-р 55 г (40 мл) циклопен-тилбромида в 100 мл ТГФ так, что бы раствор равномерно кипел. Реакция обычно заканчивается через час, при этом выпадает белый студенистый осадок циклопентил-магнийбромида, а на дне может остаться небольшое кол-во непрореагировавшего магния в виде темно-серого осадка.
Использование ТГФ вместо эфира предпочтительнее т. к. реакция идет лучше и быстрее (ТГФ является более специфичным р-лем для реакций Гриньяра), а выход магниевого производного выше. Кроме того, ТГФ хорошо сушится кипячением над СаО, тогда как эфир сушится натриевой проволокой. А сухость растворителей так же повышает выход.
8. Получение (о-хлорфенил)-циклопентилкетона
К полученному реактиву Гриньяра добавляют 48 г о-хлорбензонитрила и перемеши-вают в течении 3-х дней. Затем Rm выливается на смесь нашатыря и льда с добавкой конц. р-ра аммиака и оставляется стоять до полного растаивания льда. Кетон частично всплывает, а частично осаждается на дне в виде масла. Он экстрагируется бензолом.
Выходы колеблются, но обычно не падают ниже 55%.
9. Получение альфа-бромо(о-хлорфенил)-циклопентилкетона
40 г кетона растворяется в 70 мл CCl4 и при охлаждении снегом добавляется в р-р 48 г диоксандибромида в 50 мл диоксана и перемешивается at r.t. пол часа. Затем добавляется 30 мл воды и промывается р-ром Na2CO3 до нейтральной реакции. При этом может выпасть осадок бромокетона, который держится в CCl4. CCl4 упаривается, давая 47 г (85% от теор.) бромокетона.
10. Получение 1-гидроксициклопентил(о-хлорфенил)-N-метилкетимина
45 г бромокетона растворяют в 50 мл бензола, добавляют 50 мл (17 г (23 мл) необхо-димо теор. для связывания HBr, но берется 2-х кратный избыток) триэтиламина и насыщают полученный р-р 5 г метиламина, получаемого прикапыванием насыщ. р-ра
15 г хлористого метиламмония к 10 г NaOH и пропускаемого для осушения через натронную колонку. Rm оставляется на один день, затем р-тели упариваются в вакууме водоструя, давая 30 г (80% от теор.) метилкетимина.
11. Получение кетамина.
10 г метилкетимина растворяется в 100 мл ундекана и кипятится при 195оС 3-4 часа. Затем полученный кетамин экстрагируется 20% р-ром HCl. Кислотная вытяжка подщелачивается и экстрагируется ДХМ. Р-тель упаривают получая кетамин в виде масла которое быстро кристаллизуется. Его можно очистить перекресталлизацией из
смеси пентан-эфир или гексан-эфир. Выход близок к количественному.
1. о-хлорбензойная к-та
Антраниловая кислота 13,7 г
Соляная кислота (d = 1,19) 53 мл
Нитрит натрия 8 г
Полухлористая медь 10 г
13,7 г антраниловой кислоты размешивают в фарфоровом стакане с 40 мл воды, 28 мл концентрированной соляной кислоты и 20 г льда. Затем при непрерывном размешивании и наружном охлаждении льдом с солью постепенно прибавляют раствор 8 г нитрита натрия в 40 мл воды. Полученный прозрачный раствор соли диазония очень медленно вливают при размешивании в раствор 10 г полухлористой меди в 25 мл соляной кислоты. Происходит сильное выделение азота и образование хлорбензойной кислоты.
После окончания реакции осадок отфильтровывают, промывают холодной водой и переосаждают из содового раствора. Получается мелкокристаллический продукт с т. пл. 140-141° С.
Выход 10 г.
Аналогичным образом может быть получена о-бромбензойная к-та в присутствии полубромистой меди.
2. о-хлорбензонитрил
(RCOO)2Zn Pb(CNS)2 = 2RCN ZnS PbS 2CO2
Наилучшие выходы дает применение вместо свободной к-ты ее цинковой соли. Эта реакция не применима для: амино-, нитро-, оксикислот, но может быть использована в случае бромбензойной или хлорбензойной к-т.
К горячему р-ру 50 г NaOH в 400 мл воды прибавляют 195 г о-хлорбензойной к-ты. Осторожно нейтрализуют NH3 или содой и при нагревании прибавляют 105 г (101 г теоретически) ZnSO4 в 400 мл воды. Выделяющаяся цинковая соль сушится продолжительное время при 200оС и тщательно смешивается с 205 г Pb(CNS)2. Полученную смесь кофемолят и сушат при 120-140оС в течение продолжительного времени, затем нагревают в реторте на голом пламени горелки или на газу, при этом Rm плавится и выделяются газы.
Перегоняющийся нитрил для очистки обрабатывают NH3, перегоняют с паром и высаливают. Выход 137 г (80 % от теор.) tпл = 43-46оС, tкип = 232оС
Перегонка смеси солей занимает обычно 30-60 мин, но длительность сушки делает метод довольно затяжным.
3. Получение циклопентанона
100 г адипиновой к-ты и 10 г Ba(OH)2 тщательно перемешивают и помещают в колбу с термометром. Нагревают до 280оС, при этом смесь вначале плавится, а затем начина-ется газовыделение и перегонка, которая продолжается час-два. После окончания перегонки дистиллят насыщают NaCl, присыпая его мелкими порциями в горячий р-р, до тех пор, пока он не перестанет растворяться. По охлаждению отделяют верхний слой декантацией и разгоняют, собирая фракцию 128-130оС. Сушат ее MgSO4.
Выход 51 г (89% от теор.)
4. Изопропилат алюминия [(СН3)2СНO]3Аl
Т. кип. 130-140°C при 7mmHg; t. пл. 118°C
Получение.
В колбу на 250 мл с эффективным обратным холодильником, снабженным хлоркальциевой трубкой, помещают 6 г алюминиевой фольги, 70 мл (51 мл теор.) абсолютного изопропилового спирта (свежий продажный изопропанол хч, ни чем не сушится) и 0.1 г HgSO4; смесь нагревают. В начале кипения добавляют через холодильник 0,5 мл CCl4 и нагревание продолжают, пока не начнется выделение водорода. В этот момент нагрев прекращают, иногда колбу приходится даже охлаждать. По окончании бурной реакции кипячение продолжают до почти полного растворения алюминия (5-7ч). Полученный раствор немедленно используют в дальнейшей реакции. Выход ~ 40 г (90% от теор.)
5. Получение циклопентанола.
В колбу на 250 мл, снабженную 15 см елочным дефлегматором и ПХ помещают 53 мл (50 г) циклопентанона в 50 мл ИПС (хч) и р-р, полученный в предыдущей реакции и содержащий ~ 40 г изопропилата алюминия. Rm слабо нагревают. При этом начинается отгонка ацетона с примесью воды. Перегонку продолжают до тех пор, пока температура отходящих паров не повысится до ~ 85оС. Перегонку прекращают. Остаток в колбе осторожно разлагают добавлением 50% серной к-ты до отчетливой кислой реакции и насыщают NaCl. Верхний органический слой отделяют декантацией и разгоняют, собирая фракцию 137-140оС. Сушат MgSO4. Выход 47 г (94% от теор.)
6. Получение циклопентилбромида
В колбу наливают 47 мл (45 г) циклопентанола и 60 мл (90 г) продажной 48% HBr (чда).
Добавляют 10 г безводного Na2SO4. И оставляют стоять при интенсивном перемешивании на сутки. После этого разбавляют Rm 200 мл воды и отделяют нижний органический слой. Промывают 2 раза водой. Разгоняют, собирая фр. 137-138оС.
Сушат MgSO4. Выход 58 г (74% от теор.)
7. Получение циклопентилмагнийбромида
В трехгорлую колбу на 250 мл, снабженную ОХ, капельной воронкой и трубкой для подвода аргона наливают 50 мл ТГФ (ч, хранится над плавленым КОН, перед реакцией 150 мл 6 ч кипятится над 30 г СаО и перегоняется). Добавляют 9 г мелкой магниевой стружки и кидаются кристаллики иода. Продувают аргоном и оставляют несильный его ток. Включается магнитная мешалка. Тотчас раствор становится мутным от образующе-гося иодида магния. Из капельной воронки прикапы-вается р-р 55 г (40 мл) циклопен-тилбромида в 100 мл ТГФ так, что бы раствор равномерно кипел. Реакция обычно заканчивается через час, при этом выпадает белый студенистый осадок циклопентил-магнийбромида, а на дне может остаться небольшое кол-во непрореагировавшего магния в виде темно-серого осадка.
Использование ТГФ вместо эфира предпочтительнее т. к. реакция идет лучше и быстрее (ТГФ является более специфичным р-лем для реакций Гриньяра), а выход магниевого производного выше. Кроме того, ТГФ хорошо сушится кипячением над СаО, тогда как эфир сушится натриевой проволокой. А сухость растворителей так же повышает выход.
8. Получение (о-хлорфенил)-циклопентилкетона
К полученному реактиву Гриньяра добавляют 48 г о-хлорбензонитрила и перемеши-вают в течении 3-х дней. Затем Rm выливается на смесь нашатыря и льда с добавкой конц. р-ра аммиака и оставляется стоять до полного растаивания льда. Кетон частично всплывает, а частично осаждается на дне в виде масла. Он экстрагируется бензолом.
Выходы колеблются, но обычно не падают ниже 55%.
9. Получение альфа-бромо(о-хлорфенил)-циклопентилкетона
40 г кетона растворяется в 70 мл CCl4 и при охлаждении снегом добавляется в р-р 48 г диоксандибромида в 50 мл диоксана и перемешивается at r.t. пол часа. Затем добавляется 30 мл воды и промывается р-ром Na2CO3 до нейтральной реакции. При этом может выпасть осадок бромокетона, который держится в CCl4. CCl4 упаривается, давая 47 г (85% от теор.) бромокетона.
10. Получение 1-гидроксициклопентил(о-хлорфенил)-N-метилкетимина
45 г бромокетона растворяют в 50 мл бензола, добавляют 50 мл (17 г (23 мл) необхо-димо теор. для связывания HBr, но берется 2-х кратный избыток) триэтиламина и насыщают полученный р-р 5 г метиламина, получаемого прикапыванием насыщ. р-ра
15 г хлористого метиламмония к 10 г NaOH и пропускаемого для осушения через натронную колонку. Rm оставляется на один день, затем р-тели упариваются в вакууме водоструя, давая 30 г (80% от теор.) метилкетимина.
11. Получение кетамина.
10 г метилкетимина растворяется в 100 мл ундекана и кипятится при 195оС 3-4 часа. Затем полученный кетамин экстрагируется 20% р-ром HCl. Кислотная вытяжка подщелачивается и экстрагируется ДХМ. Р-тель упаривают получая кетамин в виде масла которое быстро кристаллизуется. Его можно очистить перекресталлизацией из
смеси пентан-эфир или гексан-эфир. Выход близок к количественному.
У кого есть дом на колёсах не нужный. В поход собираюсь.